Berandasehat.id – Tergolong penyakit baru, COVID menyimpan banyak teka teki. Ini mungkin kekhasan COVID yang paling membingungkan: Apa yang bermanifestasi sebagai gejala kecil seperti flu pada beberapa individu berubah menjadi penyakit parah, kecacatan, dan bahkan kematian pada orang lain. 

Sebuah makalah baru yang diterbitkan di Nature dapat menjelaskan dasar-dasar genetik dari dikotomi ini.

Para peneliti menunjukkan bahwa tikus dengan varian gen yang sebelumnya terkait dengan penyakit Alzheimer berisiko lebih besar tewas saat terinfeksi COVID. Dan analisis retrospektif menunjukkan bahwa pasien dengan varian gen yang sama lebih mungkin meninggal karena COVID selama pandemi. 

Mengingat tiga persen populasi dunia memiliki varian gen ini, temuan ini mungkin berimplikasi pada ratusan juta individu secara global.

“Jelas bahwa usia, jenis kelamin, dan prasyarat tertentu seperti diabetes meningkatkan risiko hasil yang merugikan, tetapi faktor-faktor ini tidak sepenuhnya menjelaskan spektrum hasil COVID,” kata Sohail Tavazoie, Profesor Leon Hess di The Rockefeller University. “Ini adalah pertama kalinya kami melihat varian genetik umum yang terkait dengan kematian COVID.”

Ilustrasi virus corona (dok. istimewa)

Melihat Lebih Dekat APOE

Dalam studi sebelumnya, lab Tavazoie mempelajari gen yang disebut APOE yang berperan dalam metastasis kanker. Setelah mendemonstrasikan bahwa gen tersebut menekan penyebaran melanoma dan mengatur respons imun anti-tumor, ia dan timnya mulai melihat bentuk yang berbeda, atau alel, lebih dekat. 

Kebanyakan orang memiliki formulir yang disebut APOE3, tetapi 40 persen populasi membawa setidaknya satu salinan varian APOE2 atau APOE4. Individu dengan APOE2 atau APOE4 menghasilkan protein yang berbeda dari protein APOE3 dengan satu atau dua asam amino.

Satu atau dua asam amino membuat perbedaan. Individu dengan APOE4 berada pada risiko yang lebih besar untuk mengembangkan Alzheimer dan aterosklerosis, dan Tavazoie dan Benjamin Ostendorf, seorang rekan postdoctoral di labnya, telah menunjukkan bahwa APOE4 dan APOE2 berdampak pada tanggapan imun terhadap melanoma. 

Ketika pandemi berlanjut, Tavazoie dan Ostendorf mulai bertanya-tanya apakah varian APOE juga dapat mempengaruhi hasil COVID. “Kami hanya melihat penyakit tidak menular,” katanya. “Tetapi bagaimana jika varian APOE juga membuat orang rentan terhadap agen infeksi, seperti SARS-CoV-2? Bisakah mereka menyebabkan respons imun yang berbeda terhadap virus?”

Untuk mengetahuinya, Tavazoie dan rekannya pertama kali mengekspos lebih dari 300 tikus yang direkayasa untuk membawa APOE manusia ke versi SARS-CoV-2 yang diadaptasi dari tikus yang diproduksi oleh rekan Hans-Heinrich Hoffmann dan Charles M. Rice. 

Mereka menemukan bahwa tikus dengan APOE4 dan APOE2 lebih mungkin mati daripada tikus dengan alel APOE3 yang lebih umum. “Hasilnya sangat mengejutkan,” kata Ostendorf, penulis utama studi tersebut. “Perbedaan hanya dalam satu atau dua asam amino dalam gen APOE sudah cukup untuk menyebabkan perbedaan besar dalam kelangsungan hidup tikus yang menunjukkan COVID.”

Tikus dengan APOE2 dan APOE4 juga memiliki lebih banyak virus yang bereplikasi di parunya, dan lebih banyak tanda peradangan dan kerusakan jaringan. Pada tingkat sel, para peneliti menemukan bahwa APOE3 tampaknya mengurangi jumlah virus yang masuk ke dalam sel, sementara hewan dengan varian lain memiliki respons imun yang kurang kuat terhadap virus. 

“Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa genotipe APOE berdampak pada hasil COVID dalam dua cara,” kata Ostendorf.”Dengan memodulasi respons imun dan dengan mencegah SARS-CoV-2 menginfeksi sel.”

Menuju Praktik Klinis

Laboratorium kemudian beralih ke studi manusia retrospektif. Dalam analisis terhadap 13.000 pasien di Biobank Inggris, para peneliti menemukan bahwa individu dengan dua salinan APOE4 atau APOE2 lebih mungkin meninggal karena COVID dibandingkan mereka yang memiliki dua salinan APOE3. 

Perlu diketahui, sekitar tiga persen individu memiliki dua salinan APOE2 atau APOE4, mewakili sekitar 230 juta orang di seluruh dunia.

Tavazoie menekankan bahwa tidak ada bukti bahwa 40 persen individu yang hanya membawa satu dari alel ini berisiko lebih tinggi. Selain itu, dia mengatakan mereka yang memiliki dua alel APOE2 atau APOE4 kemungkinan memiliki risiko lebih rendah saat ini daripada yang ditunjukkan data. “Vaksinasi mengubah gambaran,” jelasnya. 

“Data di Biobank Inggris mencakup panjang pandemi, dan banyak individu yang meninggal lebih awal kemungkinan akan terlindungi jika mereka divaksinasi,” imbuh Tavazoie.

Ke depan, Tavazoie berharap untuk melihat studi prospektif tentang hubungan antara APOE dan hasil COVID yang berbeda. “Kami telah mengambil langkah pertama,” katanya. “Tetapi agar bermanfaat secara klinis, hasil ini perlu dinilai dalam uji coba manusia prospektif yang menguji individu untuk genotipe APOE mereka dan memperhitungkan ketersediaan vaksinasi, sesuatu yang tidak tersedia di awal pandemi dan akan meningkatkan hasil COVID di seluruh genotipe APOE.”

Jika penelitian di masa depan mengonfirmasi hubungan antara APOE dan hasil COVID, dokter mungkin merekomendasikan bahwa individu dengan APOE4 atau APOE2 diprioritaskan untuk vaksinasi, booster, dan terapi antivirus. Skrining untuk APOE cukup rutin dan murah, dan banyak orang sudah mengetahui varian APOE mereka karena tes genetik komersial, demikian MedicalXpress. (HG)